La Misión de Santa Rosalía de Mulegé fue fundada en 1705 por el padre Juan Manuel de Basaldúa, en una región que los pacíficos cochimíes llamaban Mulegé.

Situada en la ribera de uno de los pocos ríos del desértico territorio de Baja California, estaba rodeada de tierra fértil. Un perfecto sistema de irrigación permitió la agricultura y la alimentación de una población que llegó hasta las dos mil almas. Sin embargo, enfermedades traídas por los europeos como la viruela y el sarampión arrasaron con sus habitantes, de los cuales en 1768 sólo quedaban menos de cien.

En 1770, la Misión de Santa Rosalía de Mulegé pasó a manos de la Orden de los Franciscanos. A principios del siglo XX se inició la restauración de su iglesia de piedra.